Faktor-faktor yang mempengaruhi Bioavailabilitas Obat

PENDAHULUAN
Biofarmasetika mengkaji penerapan ilmu fisika, kimia, dan biologi terhadap obat, bentuk sediaan obat dan absorpsi obat. Pertimbangan biofarmasetika berperan penting dalam keberhasilan merancang bentuk sediaan obat. Evaluasi dan interpretasi studi biofarmasetika merupakan bagian integral dari pengembangan obat (drug product design).
Hal-hal yang dikaji dalam bidang biofarmasetika antara lain :
 Pengaruh dan interaksi antara formulasi obat dan teknologi
Pembuatan obat menjadi berbagai bentuk sediaan sangat menentukan kerja obat sesuai dengan sifat fisikokimianya.
 Pengaruh dan interaksi antara obat dan lingkungan biologik pada site absorpsi dan cara pemberian obat → menentukan disposisi zat aktif dalam tubuh
 Pengaruh dan interaksi antara zat aktif dengan tubuh → menentukan bioavailabilitas obat secara biologis

Studi biofarmasetika merupakan studi interdisipliner, membuka cakrawala pandang baru bagi ilmu farmasi dan biomedik. Biofarmasetika lebih mendalami pemberian obat secara ekstravaskuler. Cara pemberian ekstravaskuler yang terpenting adalah pemberian per oral.
Fase biofarmasi obat per oral meliputi : pembebasan obat dari bentuk sediaan, disintegrasi dan disolusi di dalam cairan tubuh, absorpsi obat ke dalam peredaran sistemik, sehingga obat tersedia secara biologis untuk bekerja.

Cara pemberian per oral merupakan cara pemberian obat yang paling lazim, karena :
 Praktis, melalui saluran alamiah tubuh
 Aman, tidak merusak jaringan tubuh
 Mudah, dapat dilakukan sendiri, tanpa bantuan tenaga medis
 Menyenangkan untuk anak-anak dan pemberian dalam jangka waktu lama
 Efektif untuk terapi penyakit saluran cerna
Obat yang diberikan secara per oral dapat diabsorpsi, atau tidak diabsorpsi. Obat yang tidak diabsorpsi ditujukan untuk efek lokal di dalam saluran cerna. Contohnya adalah antasida dan laksansia.
Obat yang diabsorpsi masuk ke dalam sistem sirkulasi darah melalui membran saluran cerna untuk memberikan efek sistemik. Sebagian obat dan atau metabolitnya dieksresikan melalui urine, faeces, keringat, air susu ibu (ASI), saliva, dan paru.

BIOAVAILABILITAS OBAT
Pada tahun 1960-an diketahui bahwa produk obat yang kandungan zat berkasiatnya sama atau setara, memberikan efek terapetik yang berbeda. Terbukti dua produk obat yang secara kimia setara (pada penilaian in vitro) dapat memberikan perbedaan jumlah kadar obar yang dicapai dalam plasma darah (penilaian in vitro). Hal ini disebabkan perbedaan jumlah zat berkhasiat yang tersedia untuk memberikan efek terapetik.
Syarat terpenting suatu produk obat adalah zat aktifnya dapat mencapai bagian tubuh tempat obat itu diharapkan bekerja, serta dalam jumlah yang cukup untuk memberikan respon farmakologis. Syarat ini disebut ketersediaan obat secara biologis atau bioavailabilitas (biological availability).
Biological availability (ketersediaan biologis) adalah jumlah relatif obat atau zat aktif suatu produk obat yang diabsoprsi, serta kecepatan obat itu masuk ke dalam peredaran darah sistemik. Obat dinyatakan available (tersedia) jika setelah diabsoprsi obat tersebut tersedia untuk bekerja pada jaringan yang dituju dan memberikan efek farmakologis setelah berikatan dengan reseptor di jaringan tersebut.
Pharmaceutical availability (ketersediaan farmasetik) adalah ukuran untuk bagian obat yang in vitro dilepaskan dari bentuk sediaannya dan siap diabsorpsi. Dengan kata lain, kecepatan larut obat yang tersedia in vitro.
Dari penelitian pharmaceutical availability sediaan tablet diketahui bahwa setelah ditelan, tablet akan pecah (terdesintegrasi) di dalam lambung menjadi granul-granul kecil. Setelah granul pecah, zat aktif terlepas dan melarut (terdisolusi) di dalam cairan lambung atau usus. Setelah melarut, obat tersedia untuk diabsorpsi. Peristiwa ini disebut fase ketersediaan farmasetik.

Berdasarkan uraian tersebut jelas bahwa obat yang diberikan dalam bentuk larutan, mencapai ketersediaan farmasetik lebih cepat dibandingkan sediaan tablet, karena tidak mengalami tahap desintegrasi.
Pharmaceutical availability ditentukan secara in vitro di laboratorium dengan mengukur kecepatan melarut zat aktif dalam waktu tertentu (dissolution rate). Pengukuran ini menggunakan metode dan alat yang ditetapkan oleh USP untuk meniru seakurat mungkin keadaan alami di dalam saluran cerna. Sayangnya, cara penelitian yang praktis ini jarang memberikan hasil yang berkorelasi dengan kadar obat dalam plasma in vivo, sehingga perlu dilanjutkan dengan pengukuran bioavailabilitas obat.
Biovailabilitas diukur secara in vivo dengan menentukan kadar plasma obat setelah tercapai keadaan tunak (steady state). Pada keadaan ini, terjadi kesetimbangan antara kadar obat di semua jaringan tubuh dan kadar obat di plasma relatif konstan karena jumlah obat yang diabsorpsi dan dieliminasi adalah sama. Umumnya terdapat korelasi yang baik antara kadar plasma dan efek terapetik obat.
Beberapa tahun terakhir ini, dilakukan penelitian untuk menentukan kadar obat di dalam saliva (air liur), yang lebih mudah dan sederhana dibandingkan penentuan kadar dalam plasma. Ternyata, terdapat korelasi pula antara kadar obat di dalam air liur dan kadar obat di dalam plasma.
Biovailabilitas obat sangat bergantung pada 2 faktor, yaitu faktor obat dan faktor pengguna obat. Terdapat kemungkinan obat yang sama diberikan pada orang yang sama, dalam keadan berbeda, memberikan kurva dosis-respon yang berbeda.
Faktor obat
 Kelarutan obat
 Ukuran partikel
 Bentuk fisik obat
 Dosage form
 Teknik formulasi
 Excipient
Faktor Pengguna
 Umur, berat badan, luas permukaan tubuh
 Waktu dan cara obat diberikan
 Kecepatan pengosongan lambung
 Gangguan hepar dan ginjal
 Interaksi obat lain
Berikut akan dibahas lebih lanjut tentang pengaruh faktor obat terhadap biovailabilitas. Faktor penderita tidak disinggung lebih lanjut karena berada di luar ranah biofarmasetika.

PARTICLE SIZE
Kecepatan disolusi obat berbanding lurus dengan luas permukaan yang kontak dengan cairan. Semakin kecil partikel, semakin luas permukaan obat, semakin mudah larut. Dengan memperkecil ukuran partikel, dosis obat yang diberikan dapat diperkecil pula, sehingga signifikan dari segi ekonomis. Terdapat hubungan linier antara kecepatan absorpsi obat dengan logaritma luas permukaan. Sebagai contoh, pemberian 500 mg griseofulvin bentuk mikro memberikan kadar plasma yang sama dengan 1 g griseofulvin bentuk serbuk.
Bahan-bahan obat yang memberikan perbedaan absorpsi antara bentuk halus dan tidak halus antara lain, acetosal, barbiturate, calciferol, chloramphenicol, digoxin, griseofulvin, hydroxyprogesterone acetate, nitrofurantoine, spironolactone, sulfadiazine, sulfamethoxine, sulfathiazole, sulfasoxazole, tetracycline, tolbutamide

DRUG SOLUBILITY
Pengaruh daya larut obat bergantung pada sifat kimia (atau modifikasi kimiawi obat) dan sifat fisika (atau modifikasi fisik obat)

Modifikasi Kimiawi Obat
a. Pembentukan Garam
Obat yang terionisasi lebih mudah dalam air dari[pada bentuk tidak terionisasi. Pembentukan garam ini terutama penting dalam hal zat aktif berada dalam saluran cerna, kelarutan modifikasi sewaktu transit di dalam saluran cerna, karena perbedaan pH lambung dan usus.
Peningkatan kecepatan pelarutan obat dalam bentuk garam berlaku untuk obat-obat berikut : penicilline, barbiturate, tolbutamide, tetracycline, acetosal, dextromethorphane, asam salisilat, phenytoine, quinidine, vitamin-vitamin larut aie, sulfa, quinine
b. Pembentukan Ester
Daya larut dan kecepatan melarut obat dapat dimodifikasi dengan membentuk ester. Secara umum, pembentukan ester memperlambat kelarutan obat. Beberapa keuntungan bentuk ester, antara lain :
1. Menghindarkan degradasi obat di lambung
Ester dari erythromycin (misalnya erythromycine succinat) memungkinkan obat tidak rusak pada suasana asam di lambung. Ini merupakan semacam pro-drug, dalam suasana lebih basa di usus, terjadi hidrolisis erythromycine ethylsuccinat.

2. Memperlama masa kerja obat
Misalnya esterifikasi dari hormon steroid.
3. Menutupi rasa obat yang tidak enak
Contohnya adalah ester dari kloramfenikol. Kloramfenikol palmitat dan Kloramfenikol stearat dihidrolisis di usus halus untuk melepaskan kloramfenikol.

Modifikasi Bentuk Fisik Obat
a. Bentuk Kristal atau Amorf
Bentuk amorf tidak mempunyai struktur tertentu, terdapat ketidakteraturan dalam tiga dimensinya. Secara umum, amorf lebih mudah larut daripada bentuk kristalnya. Misalnya Novobiocin, kelarutan bentuk amorf 10 x dari bentuk Kristal.
b. Pengaruh Polimorfisme
Fenomena polimorfisme terjadi jika suatu zat menghablur dalam berbagai bentuk Kristal yang berbeda, akibat suhu, teakanan, dan kondisi penyimpanan. Polimorfisme terjadi antara lain pada steroid, sulanilamida, barbiturat, kloramfenikol. Kloramfenikol palmitat terdapat dalam bentuk polimorf A, B, C, dan amorf. Tetapi hanya bentuk polimorf B dan bentuk amorf yang dapat dihidrolisis oleh usus.

c. Bentuk Solven dan Hidrat
Sewaktu pembentukan Kristal, cairan-pelarut dapat membentuk ikatan stabil dengan obat, disebut solvat. Jika pelarutnya dalah air, ikatan ini disebut hidrat. Bentuk hidrat memiliki sifat-sifat yang berbeda dengan bentuk anhidrat, terutama kecepatan disolusi. Ampisilina anhidrat lebih mudah larut daripada Ampisilian trihidrat.

FAKTOR FISIKA KIMIA LAIN
a. pKa dan Derajat Ionisasi
Obat berupa larutan dalam air dapat diklasifikasi menjadi 3 kategori, yaitu :
 Elektrolit kuat ; seluruhnya berupa ion (contoh : Na, K, Cl)
 Non elektrolit ; tidak terdisosiasi (contoh : gula, steroid)
 Elektrolit lemah ; campuran bentuk ion & molekul
Konsentrasi relatif bentuk ion/molekul bergantung pada pKa obat dan pH lingkungan. Kebanyakan obat dalam bentuk asam lemah atau basa lemah, yang terabsorpsi secara difusi aktif, sehingga hanya bentuk molekul (tidak terionisasi) yang terabsorpsi. Akibatnya perbandingan ion/molekul sangat menentukan absorpsi.
Konsentrasi ion dari obat berupa asam lemah (misal asetosal) meningkat dengan peningkatan pH media air. Sebaliknya Konsentrasi molekul dari obat berupa asam lemah (misal alkaloid)meningkat dengan apeningkatan pH media air. Sehingga asam lemah lebih banyak diabsorpsi pada suasana asam (di lambung, pH 1-3), sedangkan basa lemah lebih banyak diabsorpsi di usus (pH 6-8).
b. Koefisien Partisi Lemak-Air
Koefisien partisi menunjukkan rasio konsentrasi obat dalam 2 cairan yang tidak bercampur. Koefisien partisi merupakan indeks dari solubilitas komparatif suatu zat dalam 2 solven. Koefisien partisi lemak-air digunakan sebgai indikator penumpukan obat di dalam lemak tubuh.
Normal lemak dalam tubuh adalah 10-25%, pada keadaan obesitas dapat menjadi 50% atau lebih. Pada penderita obesitas, obat dengan daya larut lemak tinggi akan menumpuk pada lemak-tubuh dalam jumlah besardan menjadi depo di mana obat dilepaskan secara perlahan. Pada pemberian barbiturate, pelepasan obat diperlama dari depo, menyebabkan kondisi hang-over.
TEKNIK FORMULASI
Faktor-faktor manufaktur (pembuatan obat) dapat mengurangi bioavailabilitas obat, diantaranya :
1. Peningkatan kompresi (tekanan) pada waktu pembuatan meningkatkan kekerasan tablet. Hal ini menyebabkan waktu disolusi dan disintegrasi menjadi lebih lama.
2. Penambahan jumlah bahan pengikat pada formula tablet atau granul akan meningkatkan kekerasan tablet, mengakibatkan perpanjangan waktu disintegrasi dan disolusi
3. Peningkatan jumlah pelincir (lubricant) pada formula tablet akan mengurangi sifat hidrofilik tablet sehingga sulit terbasahi (wetted). Hal ini memperpanjang waktu disintegrasi dan disolusi
4. Granul yang keras dengan waktu kompresi yang cepat serta kekuatan yang tinggi akan menyebbakan peningkatan suhu kompresi, sehingga obat yang berbentuk kristal mikro akan membentuk agregat yang lebih besar.

EXCIPIENT
Obat jarang diberikan tunggal dalam bahan aktif. Biasanya dibuat dalam bentuk sediaan tertentu yang membutuhkan bahan-bahan tambahan (excipients). Obat harus dilepaskan (liberated) dari bentuk bentuk sediaannya sebelum mengalami disolusi, sehingga excipients dapat mengakibatkan perubahan disolusi dan absorpsi obat.
Contoh kasus pengaruh excipient pada bioavailabilitas terjadi pada tahun 1971 di Australia. Banyak pasien yang mengkonsumsi tablet fenitoin memperlihatkan gejala keracunan, meskipun kadar fenitoin tablet tersebut tepat. Ternyata bahan pengisi pada formula tablet tersebut menggunakan laktosa, sebelumnya kalsium sulfat. Penggantian Laktosa menyebabkan peningkatan bioavailabilitas sehingga terjadi efek toksis.
Zat-zat aktif permukaan (seperti tween dan span) atau zat hidrofil yang mudah larut dalam air (polivinil pirolidon, carbowax), dapat meningkatkan kecepatan disolusi tablet. Sebaliknya, zat-zat hidrofob yang digunakan sebagai lubricant (misal magnesium stearat) dapat menghambat disolusi. Kini lebih umum digunakan aerosol sebagai lubricant karena tidak menghambat disolusi
Zat pengikat (pada tablet) dan zat pengental (pada suspensi), seperti gom dan gelatin umumnya juga memperlambat disolusi. Sebaliknya zat penghancur seperti amilum justru mempercepat disolusi.
Pemilihan basis suppositoria juga mempengaruhi kecepatan absorpsi obat. Kini lebih umum basis sintetis dibandingkan oleum cacao. Tetapi bberapa obat sukar dilepaskan dari basis ini. Sehingga indometasin dan kloralhidrat lebih baik dibuat dalam basis carbowax, sedangkan aminofilin dalam basis oleum cacao.

BENTUK SEDIAAN
Kecepatan disolusi sangat dipengaruhi oleh bentuk sediaan obat. Kecepatan disolusi dari berbagai sediaan oral menurun dengan urutan berikut :
Larutan < suspensi < emulsi < serbuk < kapsul < tablet < film coated (salut film) < dragee (salut gula) < enteric coated (salut selaput) < sustained release/retard
Dapat dilihat bahwa tablet, meskipun murah dan praktis, lebih rendah efektivitasnya dibandingkan sediaan cair, serbuk, dan kapsul.

PENUTUP
Beberapa dekade lalu, Farmasis hanya memberikan sedikit perhatian terhadap evaluasi biofarmasetik obat ketika melansir produk obat baru. Di masa mendatang, perizinan produk obat baru seharusnya disertai dengan evaluasi biofarmasetika dan farmakoninetika, termasuk bioavailabilitas obat. Keharusan in telah diberlakukan oleh beberapa negara. Bioekivaensi in vivo pada manusia merupakan keharusan untuk obat-obat dengan therapeutical window sempit, yaitu perbandingan LD50/ED50 kurang dari dua.